Pathologies

Maladies infectieuses

Synthèse publiée le : 13/05/2019

Synthèse 1 : Maladie de Lyme : état des lieux

L’extension rapide de l’épidémie de maladie de Lyme, l’accumulation de données scientifiques publiées et la mise en ligne récente d’un rapport du Ministère de la Santé des Etats-Unis font espérer une reconnaissance mondiale de la forme chronique de la maladie.

Résumé sur l’état des connaissances

La maladie de Lyme est due à une infection par des bactéries Borrelia transmises par piqûre de tique. L’infection passe souvent inaperçue et en l’absence de diagnostic et de traitement précoces, les personnes infectées vont développer des manifestations cliniques qui peuvent être très invalidantes. Depuis une vingtaine d’années, les tiques prolifèrent, expliquant l’extension de la maladie rapportée par le Centre de surveillance des maladies américain (CDC), le centre de surveillance européen (ECDC) et pour la France par Santé Publique France. [1, 2].

La maladie de Lyme est une maladie complexe qui peut en simuler beaucoup d’autres et son diagnostic est d’autant plus difficile que les tests diagnostiques, basés sur la sérologie, manquent de sensibilité. Dans les formes persistantes, la bactérie de la maladie de Lyme est souvent associée à d’autres infections inapparentes ou co-infections dues à des bactéries, des parasites comme Babesia responsables de la piroplasmose chez les animaux et probablement des virus dans certains cas. Pour progresser, une nouvelle approche multidisciplinaire est indispensableavec l’aide de spécialistes de différents domaines, notamment les immunologistes et les biologistes vétérinaires. C’est pourquoi un projet de recherche multicentrique financé par l’Agence Nationale de Recherche, appelé OH-Ticks, conduit dans plusieurs services universitaires de maladies infectieuses, implique des laboratoires vétérinaires, y compris pour les tests humains.

La publication en août 2018 par la Haute Autorité de Santé d’une Recommandation de bonne pratique représente une avancée saluée au niveau international. Le nouveau rapport du Ministère de la santé américain publié en novembre 2018 qui reconnait la non fiabilité des tests diagnostiques, l’absence d’évaluation correcte des traitements, la non prise en compte des co-infections et l’absence de recherche digne de ce nom est une réelle source d’espoir pour les malades. Ainsi, la France et les Etats-Unis font bouger les lignes vers une reconnaissance mondiale.

La polémique au sujet de la maladie de Lyme continue d’occuper l’actualité [3]. Cette maladie due à différentes espèces de bactéries du genre Borrelia, notamment Borrelia burgdorferi, et transmise par piqûre de tique est en pleine expansion dans le monde, comme le confirment les statistiques officielles de nombreux pays. Dans bon nombre de cas, le sujet contaminé n’a pas remarqué la piqûre de tique. La lésion cutanée rouge centrifuge autour du point de piqûre, l’érythème migrant, n’apparait qu’une fois sur deux. Ainsi ces sujets ne se savent pas infectées et vont développer des troubles divers et variés des jours, des semaines, des mois ou des années après la piqûre. Les entomologistes confirment que les tiques prolifèrent [4, 5]. Plusieurs facteurs sont envisagés : le réchauffement climatique, l’extension des forêts en Europe et en Amérique du Nord, la prolifération du gibier, la disparition de nombreux animaux prédateurs de tiques. Beaucoup de contaminations ont lieu dans les forêts, mais il suffit de marcher ou de s’asseoir dans la nature, surtout dans les hautes herbes. Il existe ainsi de nombreux malades chez les personnes exerçant leur profession dans la nature. Les activités de loisir dans les parcs, forêts, jardins, herbages sont aussi une source importante de contamination.

Le fait que les tests diagnostiques pour la maladie de Lyme basés sur la recherche d’anticorps (sérologie) manquent de sensibilité est maintenant établi et de plus en plus reconnu. Un rapport du Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC), avait montré en avril 2016 qu’il n’était pas possible de calibrer de façon fiable les tests sérologiques car, dans une population, on ne peut savoir avec certitude qui a la maladie ou qui est un témoin en bonne santé non infecté [6]. En effet, sauf quelques exceptions (érythème migrant, lymphocytome borrélien, acrodermatite chronique atrophiante), on ne relève aucun critère clinique spécifique, et la culture de la bactérie à partir du sang est trop souvent négative pour pouvoir servir d’étalon-or du diagnostic.

Depuis ce rapport, de nouvelles données ont été publiées, confirmant la sensibilité insuffisante des sérologies de Lyme. Une méta-analyse (c’est-à-dire une analyse de toutes les publications sur le sujet) a été publiée par Cook & Puri en 2016. La sensibilité moyenne (pour tous les tests) est de 59,5% (30,6% à 86,2%) [7]. Les médecins font face à une « maladie caméléon » qui ressemble à beaucoup d’autres pathologies. Dans la forme chronique, la plupart des malades se plaignent d’une grande fatigue les empêchant de mener une vie professionnelle ou sociale normale, des douleurs souvent importantes qui touchent souvent les muscles ou les articulations, des troubles cutanés, cardiaques, neurologiques, psychiques, articulaires, etc. Les troubles de mémoire et de concentration sont fréquents. Dans la majorité des cas, n’arrivant pas à établir la preuve du diagnostic par la biologie, le médecin et la famille se persuadent que c’est un problème purement psychosomatique.

Des millions de malades dans le monde sont ainsi rejetés par le système de soins et se retrouvent en grande souffrance et en errance, rejetés par leurs proches, et perdent leur emploi. Les études cliniques faisant appel à une bonne méthodologie font défaut. A l'heure actuelle, fin 2018, il n'existe pas une seule étude prospective avec tirage au sort chez des malades volontaires (étude randomisée) qui a cherché à évaluer un traitement antibiotique réellement prolongé, d’une durée minimum de 4 mois, pour la maladie de Lyme chronique.

Nécessité d'une approche multidisciplinaire

Hormis le Centre national de référence (CNR) de Strasbourg, pratiquement aucun autre laboratoire de biologie humaine n'a investi dans la recherche sur la borréliose. Ainsi, de nouveaux tests, tels que les amplifications géniques (PCR) permettant d’isoler directement les bactéries ne sont pas reconnus ni même évaluées de façon collégiale sur une base scientifique. Il est vrai que ces tests sont essentiellement développés par des laboratoires de biologie vétérinaire qui utilisent ces PCR pour les animaux. Pour les zoonoses, l’OMS recommande une approche « one health / une seule santé », l’homme et les animaux partageant le même environnement dont l’environnement microbien. L’INRA (Institut national de la recherche agronomique) a pu isoler des bactéries par PCR à partir du sang humain et ces résultats ont été confirmés dans un laboratoire de biologie humaine [8].

Les progrès ne peuvent pas venir d'un seul laboratoire. Des synergies et de la concurrence sont nécessaires pour aller de l'avant, dans une approche multidisciplinaire. Les microbiologistes et les cliniciens devraient travailler plus étroitement avec les immunologistes. Certains d'entre eux travaillent actuellement sur la borréliose et la réponse immunitaire. Il est maintenant établi que Borrelia peut induire un affaiblissement des défenses immunitaires, appelé immunodépression. De plus, il existe des co-infections inapparentes, ou crypto-infections, habituellement non diagnostiquées faute d’outils de détection. Les chercheurs développent de nouveaux marqueurs immunologiques qui pourraient aider au diagnostic. Les virus persistants sont probablement impliqués dans de nombreuses maladies chroniques. Certains virus persistent dans le corps. En plus des virus bien connus tels que les virus des hépatites, du VIH, de l’EBV (agent de la mononucléose infectieuse), du CMV (cytomégalovirus), du virus de l’herpès simplex, du virus de la varicelle et du zona, des données récentes montrent que d’autres virus peuvent persister : le virus de l’encéphalite à tique d’Europe centrale (TBEV), le virus Zika, le virus du Nil occidental et le virus Powassan. Aux États-Unis, beaucoup de patients atteints de la maladie de Lyme chronique sont infectés par le virus Powassan. De nouvelles études virologiques sont nécessaires.

La récente avancée française

À la suite de la création de la Fédération française contre les maladies à tiques (FFMVT) en 2015, regroupant trois associations de patients et leurs soutiens, un collège de médecins et de chercheurs et un conseil scientifique, le plaidoyer s’est appuyé sur des arguments solides provenant des publications médicales et scientifiques. La Fédération FFMVT a créé un fonds de dotation Recherche Biotique pour aider à la recherche. En septembre 2016, les autorités sanitaires, la Ministre de la Santé, le Directeur général de la Santé, la Haute Autorité de Santé (HAS) ont reconnu un grave problème de santé publique et ont confirmé que les tests de diagnostic et les stratégies de traitement devaient être révisés. En septembre 2016, la ministre de la Santé, Marisol Touraine, a décidé de lancer un plan national. Cinq axes stratégiques ont été définis. Axe stratégique 1 : Améliorer la surveillance vectorielle et les mesures de lutte contre les tiques dans une démarche « One health - Une seule santé » (démarche OMS). Axe stratégique 2 : Renforcer la surveillance et la prévention des maladies transmissibles par les tiques. Axe stratégique 3 : Améliorer et uniformiser la prise en charge des malades. Axe stratégique 4 : Améliorer les tests diagnostiques. Axe stratégique 5 : Mobiliser la recherche sur les maladies transmissibles par les tiques.

Le professeur Agnès Buzyn, alors présidente de la Haute Autorité de la santé (HAS), a aidé de manière très positive à la mise en place du groupe. Depuis, Agnès Buzyn a été nommée ministre de la Santé. Le groupe de travail de l'axe stratégique 3 s’est particulièrement intéressé à la prise en charge des patients. Il s’agissait d’un groupe d’experts multidisciplinaires, créé au sein de la HAS. Le groupe comprenait des représentants de sociétés médicales de plusieurs spécialités, notamment des représentants de la Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF), des microbiologistes, des médecins généralistes, le Centre national de référence pour la borréliose, un patient et des médecins de Lyme de la Fédération FFMVT.

Le groupe, composé d'experts pro- et anti- Lyme chronique, est parvenu à un consensus final et a rédigé la nouvelle recommandation française intitulée : « Recommandations de bonne pratique pour la maladie de Lyme et les autres maladies vectorielles à tique ». La recommandation est composée de deux parties. Un court texte consensuel (les recommandations elles-mêmes) et un texte long, l'Argumentaire scientifique, comprenant des références médicales. Des opinions divergentes pouvaient être exprimées dans le texte long. Pour les formes cliniques de la maladie de Lyme, la sérologie est recommandée, mais un résultat positif de la sérologie n'est pas obligatoire pour poser le diagnostic. Le texte reconnaît officiellement un nouveau syndrome appelé SPPT : « Syndrome persistant polymorphe après une possible piqûre de tique ».

Le SPPT peut être dû à la maladie de Lyme, à des co-infections et/ou à d'autres facteurs. La sérologie pour la maladie de Lyme ou les co-infections peut être négative. Le SPPT était déjà mentionné dans le rapport du Haut Conseil de la santé publique (HCSP) en 2014. Ce SPPT est proche du « syndrome post-traitement de la maladie de Lyme » (post-treatment Lyme disease syndrome, PTLDS), reconnu aux Etats-Unis [9].

Le diagnostic de SPPT est essentiellement clinique : fatigue, douleurs, troubles neuro-cognitifs associés à des signes et symptômes touchant plusieurs organes (cutanés, cardiaques, articulaires, neurologiques, etc .). Le médecin doit tout d’abord rechercher un autre diagnostic (comme une maladie auto-immune). En cas de suspicion de SPPT, sans autre diagnostic retenu, chaque médecin généraliste peut prescrire un traitement antibiotique d’épreuve comme test diagnostique, à savoir un mois de doxycycline. Une réponse au traitement confirme l'origine bactérienne. La réponse initiale peut être une aggravation (réaction de Jarisch-Herxheimer correspondant à une inflammation déclenchée par la mort des bactéries). Il est possible de prescrire des médicaments anti-infectieux au-delà d'un mois, sans limitation de durée ni de médicaments. Le médecin généraliste doit définir les soins médicaux avec un centre hospitalier expert (centres de compétences et cinq centres de référence). Les centres seront nommés par le ministère de la santé courant 2019 après un appel national. Les traitements et les résultats doivent être enregistrés afin de collecter des données pour la recherche (recherche observationnelle, cohortes). Certains patients volontaires seront inclus dans les essais cliniques (évaluation de nouveaux tests diagnostiques, essais randomisés, etc.). Les centres de référence recevront des fonds en personnel et en ressources matérielles afin d’enregistrer les données. Les recommandations françaises devraient être régulièrement mises à jour, au moins tous les deux ans. Ces nouvelles recommandations n’ont pas encore éteint les polémiques. Elles ont été officiellement publiées en juillet 2018 par la HAS [10].

En attendant, la science avance

Les formes persistantes de Borrelia existent, comme le montre la littérature médicale [11-12]. Plusieurs articles montrent que la persistance des signes et symptômes après un traitement antibiotique « classique » court (souvent de trois semaines) est observée chez 16 à 62% des patients [13-20]. Ces données cliniques sont confortées par des données bactériologiques. La persistance de Borrelia est d'abord démontrée chez les animaux, même après plusieurs mois de traitement antibiotique [21-27]. Ces résultats chez les animaux sont confirmés au cours de l'infection humaine.

Voici les principaux résultats en clinique humaine pour les formes persistantes. La persistance de Borrelia a été démontrée chez l'homme après le traitement antibiotique de l'érythème migrant [28-30]. À un stade ultérieur de la maladie, la persistance de Borrelia est démontrée par son isolement par culture ou PCR chez l'homme après un traitement antibiotique de la maladie de Lyme chronique [15, 18, 31-44]. Ces nombreuses publications montrentla persistance clinique des signes et des symptômes et la persistance microbiologique de Borrelia.

Le nouveau rapport du Ministère de la santé américain

Après toutes ces donnéesscientifiques, la situation évolue dans certains pays. Ainsi, le groupe de travail sur les maladies transmises par les tiques organisé aux États-Unis par le ministère de la Santé américain (US Department of Health and Human Services) a analysé toutes les données publiées. Suite à ce travail, des Rapports fédéraux américains sur la maladie de Lyme et les co-infections ont été mis en ligne le 9 mai 2018.Il existe désormais une reconnaissance du manque de tests diagnostiques fiables, de l'absence d'essais cliniques de qualité pour évaluer les traitements et de la persistance des signes et symptômes et la persistance des bactéries. Les rapports insistent sur le fait que les co-infections ont été négligées. Un rapport plus concis destiné au Congrès des Etats-Unis a été publié le 14 novembre 2018 [45].

La France et les Etats-Unis font bouger les lignes

Il existe des similitudes entre les nouvelles recommandations françaises de la HAS et le rapport américain. Ainsi la France et les États-Unis suivent le même chemin pour le bien commun : la reconnaissance mondiale de la maladie de Lyme chronique et des maladies associées. Le Centre européen de contrôle et de prévention des maladies (ECDC), a publié en août 2017 un manuel et un outil intitulés «Outil de l'ECDC pour hiérarchiser les menaces en maladies infectieuses » [46]. La borréliose de Lyme figurait parmi les 30 maladies les plus menaçantes pour la santé publique (il n’y avait pas de classement des 30 maladies). Le 15 novembre 2018, le Parlement européen a voté à l'unanimité une Résolution invitant les États membres à se mobiliser contre la maladie de Lyme et les co-infections.

La conséquence positive de cette reconnaissance progressive est que la recherche dans le domaine décolle, notamment aux Etats-Unis, avec même le retour de l'industrie pharmaceutique, qui avait pourtant ignoré le champ du Lyme pendant trois décennies. L’industrie pharmaceutique revient avec notamment des projets de nouveaux vaccins et de nouveaux tests diagnostiques sur la maladie de Lyme et sur les co-infections.

 

Liens d'intérêt

- Essais cliniques (en rapport avec le texte publié) : étude OHTICKS de l'Agence nationale de recherche

- Interventions ponctuelles (en rapport avec le texte publié) : membre du groupe de travail de la Haute autorité de santé (HAS) sur la maladie de Lyme. Conférences pour médecins et grand public (non rémunérées).

 

Références

  1. WHO-ECDC. Lyme borreliosis in Europe. https://ecdc.europa.eu/sites/.../factsheet-lyme-borreliosis.pdf
  2. Kugeler K. J., Farley G. M., Forrester J. D., Mead P. S. Geographic distribution and expansion of human Lyme disease, United States. Emerg. Infect. Dis., 2015, 21 (8), 1455-1457.
  3. Perronne C, ed. La vérité sur la maladie de Lyme. Paris : Odile Jacob, 2017.
  4. Ogden NH, Mechal S, Margos G. Changing geographic ranges of ticks and tick-borne pathogens : drivers, mechanisms and consequences for pathogen diversity. Front Cell Infect Microbiol. 2013. doi.org/10.3389/fcimb.2013.00046
  5. Sonenshine DE. Range expansion of tick disease vectors in North America : implications for spread of tick-borne disease. Int J Environ Res Public Health. 2018, 15, 478. Doi :10.3390/ijerph15030478
  6. ECDC. Scientific Advice. A systematic literature review on the diagnostic accuracy of serological tests for Lyme borreliosis. 2016. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/lyme-borreliosis-diagnostic-accuracy-serological-tests-systematic-review.pdf
  7. Cook MJ, Puri BK. Commercial test kits for detection of Lyme borreliosis: a meta-analysis of test accuracy. Int J Gen Med 2016 ; 18 : 427-40.
  8. Vayssier-Taussat M., Moutailler S., Féménia F., Raymond P., Croce O., La Scola B. et al. Identification of novel zoonotic activity of Bartonella spp. Emerg. Infect. Dis. 2016, 22 (3): 457-462.
  9. Rebman AW, Bechtold KT, Yang T et al. The clinical, symptom, and quality-of-life characterization of a well-defined group of patients with posttreatment Lyme disease syndrome. Frontiers Med 2017 ; doi: 10.3389/fmed.2017.00224
  10. Haute Autorité de Santé. Recommandation de bonne pratique. Borréliose de Lyme et autres maladies vectorielles à tiques (MVT). 2018 ; https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2018-06/reco266_rbp_borreliose_de_lyme_cd_2018_06_13__recommandations.pdf
  11. Meriläinen L., Herranen A., Schwarzbach A., Gilbert L. Morphological and biochemical features of Borrelia burgdorferi pleomorphic forms. Microbiology 2015 ; 161 : 516-27.
  12. Sharma B., Brown A. V., Matluck N. E., Hu L. T., Lewis K., Borrelia burgdorferi, the causative agent of Lyme disease, forms drug‑tolerant persister cells. Antimicrob Agents Chemother 2015 ; 59 : 4616-24.
  13. Shadick NA, Phillips CB, Logigian EL et al. The long-term clinical outcomes of Lyme disease. A population-based retrospective cohort study. Ann Intern Med 1994 ; 121 : 905-8.
  14. Asch ES, Bujak DI, Weiss M et al. Lyme disease: an infectious and postinfectious syndrome. J Rheumatol 1994 ; 21 : 454-61.
  15. Oksi J, Nikoskelainen J, Viljanen MK. Comparison of oral cefixime and intravenous ceftriaxone followed by oral amoxicillin in disseminated Lyme borreliosis. Eur. J. Clin. Microbiol Infect Dis 1998 ; 17 : 715-9.
  16. Oksi J, Marjamäki M, Nikoskelainen, Viljanen MK. Borrelia burgdorferi detected by culture and PCR in clinical relapse of disseminated Lyme borreliosis. Ann Med 1999 ; 31 : 225-32.
  17. Skogman BH, Glimaker K, Nordwall M et al. Long-term clinical outcome after Lyme neuroborreliosis in childhood. Pediatrics 2012 ; 130 : 262-9.
  18. Eikeland R, Mygland A, Herlofson K, Ljostad U. European neuroborreliosis : quality of life 30 months after treatment. Acta Neurol Scand 201; 12 : 349-54.
  19. Cairns V, Godwin J. Post-Lyme borreliosis syndrome: a meta-analysis of reported symptoms. Int J Epidemiol 2005 ; 34 : 1340-5.
  20. Fallon BA, Lipkin RB, Corbera KM et al. Regional cerebral blood flow and metabolic rate in persistent Lyme encephalopathy. Arch Gen Psychiatry 2009 ; 66 : 554-63.
  21. Straubinger RK, Summers BA, Chang YF, Appel MJ. Persistence of Borrelia burgdorferi in experimentally infected dogs after antibiotic treatment. J Clin Microbiol 1997 ; 35 : 111-6.
  22. Straubinger RK. PCR-based quantification of Borrelia burgdorferi organisms in canine tissues over a 500‑day postinfection period. J Clin Microbiol 2000; 38 : 2191-9.
  23. Embers ME, Ramamoorthy R, Philipp MT. Survival strategies of Borrelia burgdorferi, the aetiologic agent of Lyme disease. Microbes Infect 2004 ; 6: 312-8.
  24. Hodzic E, Feng S, Holden K, Freet KJ, Barthold SW. Persistence of Borrelia burgdorferi following antibiotic treatment in mice. Antimicrob Agents Chemother 2008 ; 52: 1728-36.
  25. Barthold SW, Hodzic E; Imai DM et al. Ineffectiveness of tigecycline against persistent Borrelia burgdorferi. Antimicrob Agents Chemother 2010 ; 54 : 643-51.
  26. Embers ME, Barthold SW, Borda JT et al. « Persistence of Borrelia burgdorferi in Rhesus macaques following antibiotic treatment of disseminated infection », PLoS ONE 2012 ; 7 : e29914. Erratum : PLoS ONE 2012 ; 7 : 10.1371.
  27. Embers ME, Hasenkampf NR, Jacobs MB et al. Variable manifestations, diverse seroreactivity and post-treatment persistence in non-human primates exposed to Borrelia burgdorferi by tick feeding. PLoS ONE 2017 ; 12 : doi 10.1371/journal.pone.0189071
  28. Hunfeld KP, Ruzic-Sabljic E, Norris DE, Kraiczy P, Strl F. In vitro susceptibility testing of Borrelia burgdorferi sensu lato isolates cultured from patients with erythema migrans before and after antimicrobial chemotherapy. Antimicrob Agents Chemother 2005 ; 49 : 1294-301.
  29. Strle F, Preac-Mursic V, Cimperman J et al. Azithromycin versus doxycycline for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infection 1993 ; 21 : 83-8.
  30. Weber K, Wilske B, Preac-Mursic V, Thurmayr R. Azithromycin versus penicillin V for the treatment of early Lyme borreliosis. Infection 1993; 21: 367-72.
  31. Haupl T, Hahn G, Rittig M et al. Persistence of Borrelia burgdorferi in ligamentous tissue from a patient with chronic Lyme borreliosis. Arthritis Rheum 1993 ; 36 : 1621-6.
  32. Lawrence C, Lipton RB, Lowy FD, Coyle PK. Seronegative chronic relapsing neuroborreliosis. Eur Neurol 1995 ; 35 : 113-7.
  33. Lee SH, Vigliotti JS, Vigliotti VS, Jones W, Shearer DM. Detection of Borreliae in archived sera from patients with clinically suspect Lyme disease. Int J Mol Sci 2014 ; 15 : 4284-98. doi: 10.3390/ijms15034284
  34. Masters E., Lynxwiler P., Rawlings J. Spirochetemia after continuous high-dose oral amoxicillin therapy. Infect Dis Clin Pract 1994 ; 3 : 207-8.
  35. Murgia R, Cinco M. Induction of cystic forms by different stress conditions in Borrelia burgdorferi. APMIS 2004 ; 112 : 57-62.
  36. Pfister HW, Preac-Mursic V, Wilske B et al. Randomized comparison of ceftriaxone and cefotaxime in Lyme neuroborreliosis. J Infect Dis 1991 ; 163 : 311-8.
  37. Phillips SE, Mattman LH, Hulinska D, Moayad H. A proposal for the reliable culture of Borrelia burgdorferi from patients with chronic Lyme disease, even from those previously aggressively treated. Infection 1998 ; 26 : 364-7.
  38. Preac-Mursic V, Pfister HW, Spiegel H, et al. Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast-L-form variants. Infection 1996 ; 24 : 218-26.
  39. Preac-Mursic V, Pfister HW, Spiegel H et al. First isolation of Borrelia burgdorferi from an iris biopsy. J Clin Neuroophthalmol 1993 , 13 : 155-61.
  40. Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW. Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borrreliosis. Infection 1989 ; 17 : 355-9.
  41. Schmidli J, Hunziker T, Moesli P, Schaad UB. Cultivation of Borrelia burgdorferi from joint fluid three months after treatment of facial palsy due to Lyme borreliosis. J Infect Dis 1988 ; 158 : 905-6.
  42. Middleveen MJ, Sapi E, Burke J et al. Persistent Borrelia infection in patients with ongoing symptoms of Lyme disease. Healthcare 2018 ; doi: 10.3390/healthcare6020033.
  43. Garg K, Meriläinen L, Franz O et al. Evaluating polymicrobial immune responses in patients suffering from tick-borne diseases. Nature.com/Scientific Reports 2018 ; 8 : 15932
  44. Hokynar K, Sormunen JJ, Vesterinen EJet al. Chlamydia-like organisms (CLO) in Finnish Ixodes ricinusand human skin. Microorganisms 2016 ; doi: 10.3390/microorganisms4030028
  45. US Department of Health and Human Services. Tick-Borne Disease Working Group. 2018 Report to Congress. 2018 ; https://www.hhs.gov/sites/default/files/tbdwg-report-to-congress-2018.pdf?fbclid=IwAR1u5BTMGMUMCIdMOfudGAqChW1psJL421l76FXWW44NY4HWW4HWy
  46. ECDC. ECDC tool for the prioritisation of infectious disease threats. Technical Document. Handbook and manual. 2017 ;https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/ecdc-tool-prioritisation-infectious-disease-threats
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Synthèse publiée le : 13/05/2019

Synthèse 2 : Maladie de Lyme : entre consensus scientifique et controverse

Sujet d’une médiatisation importante, la maladie de Lyme fait l’objet d’un mécontentement grandissant de la part de patients décrivant des signes cliniques polymorphes, persistants, généralement diffus, non expliqués qu’ils attribuent à la maladie de Lyme et maintenant regroupés sous le vocable « Syndrome persistant polymorphe après une possible piqûre de tique (SPPT) ». Les nombreux articles, avis et rapports publiés très récemment permettent de faire le point sur les faits scientifiques et les éléments de cette controverse.

 

Borrelia, tiques et borréliose de Lyme : un trio complexe

La connaissance d’une pathologie infectieuse doit toujours être associée à la connaissance du ou des pathogène(s) responsable(s) et de son (ses) éventuel(s) vecteur(s).

Borrelia, la bactérie responsable de la borréliose de Lyme, a été identifiée en 1982 par William Burgdorfer, suite à plusieurs cas d’arthrite rhumatoïde juvénile survenus dans la ville de Lyme aux États-Unis. C’est la principale infection, mais pas la seule, transmise par les morsures de tiques infectées en France et en Europe. En France, elle fait l’objet d’une surveillance qui s’appuie sur le réseau sentinelles depuis 2009 et le centre national de référence des Borrelia.

Les agents responsables de la borréliose de Lyme comprennent plusieurs dizaines d’espèces, regroupés sous le vocable de complexe B. burgdorferi sl (sensu lato). Aux États-Unis, la seule espèce pathogène pour l’Homme est B. burgdorferi ss (sensu stricto), le panel de Borrelia transmis en Europe et en Asie est en revanche très large avec parmi les espèces les plus pathogènes : B. afzelii, B. garini, B. burgdorferi ss, B. spielmanii et B. bavariensis [1].

La borréliose est transmise par les tiques du complexe Ixodes ricinus, tique dure répartie sur tout le territoire français, ainsi que dans plusieurs pays européens [2]. Leur développement comprend trois phases larve, nymphe et adultes. Les tiques femelles sont hématophages et prennent un unique repas sur des hôtes très variés (plus de 300 espèces possibles recensées), l’homme étant un hôte accidentel [1]. Une maturation complexe de la bactérie s’effectue chez la tique, expliquant que sa transmission n’est pas immédiate, le temps entre la piqûre et l’infection dépend de l’espèce de bactérie concernée.

La littérature scientifique fait état de l’expansion géographique des tiques notamment dans certains pays [3]. Le rôle du changement climatique est évoqué bien que difficile à prouver [4].

Plusieurs méta-analyses récentes permettent d’estimer le taux d’infection des tiques à Borrelia burgdorferi sl. En Europe, la prévalence moyenne d’infection serait d’environ 12 % avec une forte disparité géographique allant de 3,6 % dans les îles britanniques à 19,3 % en Europe Centrale [5, 6]. Il ne semble pas y avoir d’évolution de ce taux de prévalence entre les années 2002–2003 et les années 2012-2013.

À noter qu’il n’y a pas nécessairement corrélation entre la prévalence des tiques/prévalence de Borrelia burgdorferi sl et le nombre de cas de borréliose de Lyme [7].

En zone tempérée comme en France, la période d’activité des tiques s’étend de mars à octobre selon les conditions climatiques. Si l’hiver est doux, elle peut rester active toute l’année. Le CNR des Borrelia effectue une surveillance entomologique, notamment en Alsace, zone de forte densité en tiques du fait de l’écosystème forestier et à la densité de faune sauvage [1]. À noter que les tiques sont présentes en forêt mais également dans les parcs urbains.

 

Critères diagnostics : les arguments cliniques en premier lieu

Face à ce que certains appellent une « maladie caméléon », il est indispensable d’avoir des critères diagnostics précis. Ces critères, établis au niveau européen, servent de base à la surveillance.

C’est l’exposition possible à des piqûres de tique en zone d’endémie associée à des arguments cliniques compatibles qui permettent d’évoquer le diagnostic [8, 9]. Seul l'érythème migrant est un signe pathognomonique de la maladie, la plupart des autres symptômes que peut présenter un patient atteint d'une borréliose de Lyme peuvent être observés dans d'autres pathologies. On distingue souvent trois phases cliniques :

  • L’érythème migrant, seul signe spécifique de la maladie ;
  • Les atteintes précoces essentiellement articulaires et neurologiques, rarement cardiaques ou ophtalmiques ;
  • Les atteintes tardives, pouvant être cutanées (acrodermatite chronique atrophiante), neurologiques (neuroborréliose tardive) ou rhumatologiques (arthrite chronique).

La sérologie, basée sur l’utilisation de deux techniques différentes, ELISA et Western Blot (WB), est actuellement le seul marqueur biologique validé. Mais la dynamique de production des anticorps ne permet pas un diagnostic rapide de la maladie à un stade précoce et ne permet pas de distinguer une infection active d’une infection ancienne pour les stades avancés. Elle ne doit donc être utilisée que pour la confirmation d’une suspicion clinique.

Les critères définissant les cas déclarés par les médecins sentinelles sont basés sur les critères définis par un groupe d’experts européen [10, 11]. Un cas doit répondre aux critères suivants :

  • Présence d’un érythème migrant, sans restriction sur le diamètre ;
  • Manifestation articulaire, cutanée hors érythème migrant ou cardiaque évocatrice de borréliose de Lyme avec une sérologie ELISA positive et confirmée par WB ;
  • Manifestation neurologique évocatrice avec une sérologie ELISA positive confirmée par WB et une ponction lombaire avec recherche d’anticorps positive dans le LCR (liquide céphalo-rachidien).

L’analyse de 16 recommandations européennes et américaines provenant de 7 pays différents a mis en évidence un consensus général sur le diagnostic à chaque stade de l’infection [12].

 

Les tests sérologiques : quelles performances ?

L’utilisation des tests sérologiques et leur performance constituent un des sujets de la controverse actuelle [13-16]. Une méta-analyse européenne a permis de faire le point sur la performance des tests sérologiques. La Haute Autorité de Santé a synthétisé les performances des tests diagnostiques actuellement recommandés [4]. La performance des tests varie en fonction du stade de la maladie. Elle est très faible au stade précoce (érythème migrant) du fait de la dynamique de production des anticorps mais augmente considérablement pour la dermatite atrophiante et l’arthrite de Lyme. L’association de deux techniques permet d’optimiser à la fois la sensibilité, via la technique ELISA, et la spécificité par la technique de Western-Blot dans les cas où le test ELISA est positif ou douteux, ce qui permet d’éliminer les faux positifs.

Présenter les résultats des tests de façon globale n’est pas suffisant et même trompeur. Si ces tests ne sont certes pas parfaits, et que des efforts sont encore à faire pour l’homogénéité des performances interlaboratoire, la stratégie de double test permet d’augmenter les performances.

 

Incidence : une réelle augmentation ?

Au niveau européen, seules l’encéphalite à tique et la fièvre hémorragique de Crimée Congo, pathologies transmises par les tiques, sont à déclaration obligatoire. La maladie de Lyme n’est actuellement pas soumise à une obligation de déclaration. Elle fait cependant l’objet d’une surveillance de l’European Center for Disease Prevention and Control (ECDC). Des scénarios de surveillance standardisée au niveau européen ont été proposés pour la borréliose de lyme [7].

Les données concernant l’épidémiologie de la borréliose de Lyme en France sont parcellaires. La difficulté de la surveillance est liée à la qualité du diagnostic et donc à la formation des médecins, au caractère non systématique de la notification, à la fréquence faible des cas, aux manifestations cliniques très polymorphes, et à l’absence de confirmation biologique simple et formelle. L’incidence de cette maladie n’est donc pas connue avec précision [17].

Selon la définition retenue des cas, la surveillance sentinelle mise en place en 2009 de la borréliose de Lyme montre, en France, une incidence annuelle stable entre 2009 et 2015 comprise entre 41 et 55 cas pour 100 000 habitants avec des disparités géographiques importantes. Les taux d’incidence les plus élevés se retrouvent dans le Limousin, en Alsace et en Rhône-Alpes. L’incidence des cas en 2016 a montré une augmentation de l’incidence à 84 cas pour 100 000 habitants [8].

Les études InVS/Cire réalisées entre 2001 et 2015 montrent une diversité géographique des incidences régionales estimées entre 24/100 000 et 232/100 000. L’incidence était la plus élevée dans les régions de l’Est (Alsace 232/100 000 sur la période 2001-2003, Haute-Savoie 185/100 000 sur la période 2006-2008), la plus basse en Aquitaine sur la période 2010-2012 (24/100 000) [8].

Au niveau européen, il n’existe pas de surveillance centralisée standardisée. La borréliose de Lyme est incluse dans le programme "Emerging and vector borne diseases" de l’ECDC. Le nombre de cas estimé, entre 65 000 et 85 000, a donc peu de valeur.

Un pic d’érythème migrant est rapporté en juin et juillet dans la majorité des pays du nord et du centre de l’Europe, et un second pic en fin d’été début d’automne dans les pays du sud de l’Europe [1].

Aux USA, le CDC fait état de 300 000 cas chaque année, 10 fois plus que les 30 000 cas notifiés par an [18]. Cette estimation se base sur plusieurs études notamment les données de laboratoires en estimant le nombre de sérologie positive et les données d’assurances en examinant le nombre de diagnostic posé. Ce qui représente une incidence proche de 100/100 000 habitants.

Sujet également de controverse, Il est encore difficile de parler d’une réelle augmentation d’incidence. Les chiffres d’incidence sont liés à la qualité de la surveillance et peuvent être le reflet d’une attention croissante pour cette maladie.

 

La maladie de Lyme chronique ou SPPT : définition et conduite à tenir

En dehors de la maladie de Lyme définie par les critères précédemment exposés, de nombreuses personnes souffrent de divers symptômes non expliqués et qu’ils attribuent à la maladie de Lyme appelés maladie de Lyme « chronique », post-Lyme ou Lyme-like. La haute autorité de santé vient de publier des recommandations concernant ce qu’on appelle le syndrome persistant polymorphe après une possible piqûre de tique ou SSPT, se rapprochant du syndrome post-traitement de la maladie de Lyme définie aux USA [19]. D’après la HAS, cette symptomatologie est définie par :

  • Une piqûre possible de tique, avec ou sans érythème migrant ;
  • Une triade clinique associant plusieurs fois par semaine depuis plus de six mois :
    • Un syndrome polyalgique (douleurs musculosquelettiques et/ou d’allure neuropathique et/ou céphalées)

    • Une fatigue persistante avec réduction des capacités physiques

    • Des plaintes cognitives (trouble de la concentration et/ou de l’attention, troubles mnésiques, lenteur d’idéation).

Cette triade pouvant être associée à d’autres symptômes.

À noter que la notion de piqûre de tiques n’est pas un élément indispensable du diagnostic. Par ailleurs, cette définition n’a pas été endossée par de nombreux experts, membres du groupe de travail.

Il est indispensable que ces patients bénéficient d’une prise en charge médicalement adaptée. De nombreuses publications relatent une altération réelle de la qualité de vie de ces patients et leurs trop nombreuses errances diagnostiques. La réponse médicale, parfois restreinte à une orientation en psychiatrie, est souvent inadaptée, ce qui pousse les associations de patients à porter plainte contre les professionnels de santé, comme en témoigne la récente plainte déposée contre un infectiologue de Dijon [20].

Une récente étude montre que 10 % de ces patients ont une borréliose selon les critères scientifiquement définis. Le traitement antibiotique prolongé sur ces patients n’a aucune efficacité dans plus de 80 % des cas [21]. Toutefois, la HAS recommande une antibiothérapie d’épreuve de 28 jours mais sans évaluation de la balance bénéfices/risques.

Ces formes chroniques pourraient être liées à une persistance de l’agent pathogène même après traitement antibiotique ou à la présence d’autres agents infectieux potentiellement transmis lors de la piqûre de tiques, notamment Bartonella [22, 23]. Certaines publications font le rapprochement entre la SSPT et la fibromyalgie [24]. Quelle qu’en soit la cause, la symptomatologie de ces patients doit être prise au sérieux et la prise en charge médicale ne doit pas leur donner de faux espoirs. La priorité est de les soigner. La HAS propose des recommandations pour réaliser un bilan étiologique complet à ces patients [9].

 

La prévention : une priorité !

La polémique sur la maladie de Lyme ne doit pas faire oublier les principes de base de la prévention, indispensable à rappeler.

Il n’existe actuellement aucun vaccin contre la maladie de Lyme et aucune mesure préventive n’est suffisante en elle-même. Par conséquent, en période d’activité des tiques, c’est-à-dire en général de mars à octobre, la prévention est un préalable nécessaire en cas de fréquentation de zones à risque. N’oublions pas que les tiques peuvent transmettre d’autres pathogènes que Borrelia. En dehors des co-infections déjà citées, il est important de mentionner d’autres infections transmises par les tiques notamment l’encéphalite à tiques, qui bénéficie d’un vaccin et la fièvre hémorragique de Crimée Congo. La prévention est donc très importante et comprend deux phases [9] :

  • La prévention primaire de la borréliose de Lyme et des autres maladies vectorielles à tiques (MVT) consiste à éviter les piqûres de tique.
  • La prévention secondaire de ces maladies consiste à éviter la borréliose de Lyme et les autres MVT après une piqûre.

Les gestes préventifs consistent à :

  • Éviter les zones de hautes herbes
  • Éviter de laisser des zones de peau à portée des morsures des tiques : porter des vêtements longs et clairs afin de mieux repérer les tiques ; glisser les bas de pantalon dans les chaussettes, voire utiliser des guêtres ; porter des vêtements couvrants (protection de la tête et du cou, en particulier chez les enfants) et des chaussures fermées.
  • Une recommandation absente des recommandations françaises mais préconisée aux États-Unis : une douche pour éliminer les tiques non encore accrochées.
  • Utiliser des répulsifs cutanés et/ou imprégnation vestimentaire.
  • Inspecter tout le corps en examinant tout particulièrement les localisations habituelles, c’est-à-dire les sites où la peau est la plus fine, tels que les aisselles, les plis du genou, les zones génitales, le nombril, les conduits auditifs et le cuir chevelu.
  • Se munir d’un tire-tique pour éliminer au plus vite les tiques accrochées par rotation-traction.
  • Traiter les animaux domestiques

 

Une maladie sous surveillance et objet de nombreuses recherches

Contrairement à ce que certains peuvent dire, la borréliose de Lyme fait l’objet d’une surveillance au niveau national, européenne et même internationale. Les très nombreuses publications sur ce thème montrent une recherche active dans tous les domaines y compris sur l’harmonisation de la surveillance. Le budget de l’Europe concernant la recherche sur la borréliose de Lyme se chiffre en plusieurs dizaines de millions d’euros.

 

Liens d'intérêt
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Bibliographie

[1] CNR des Borrélia. fiches d'information. [cited; Available from: http://www.chru-strasbourg.fr/Les-centres-de-reference/Borrelia

[2] ECDC. Ixodes ricinus-current known distribution: June 2018 [cited; Available from: https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/ixodes-ricinus-current-known-distribution-june-2018

[3] Gasmi S, Bouchard C, Ogden NH, Adam-Poupart A, Pelcat Y, Rees EE, et al. Evidence for increasing densities and geographic ranges of tick species of public health significance other than Ixodes scapularis in Québec, Canada. PLoS One. 2018; 13.

[4] Ostfeld RS, Brunner JL. Climate change and Ixodes tick-borne diseases of humans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015; 370.

[5] Estrada-Peña A, Cutler S, Potkonjak A, Vassier-Tussaut M, Van Bortel W, Zeller H, et al. An updated meta-analysis of the distribution and prevalence of Borrelia burgdorferi s.l. in ticks in Europe. Int J Health Geogr. 2018; 17.

[6] Strnad M, Hönig V, Růžek D, Grubhoffer L, Rego ROM. Europe-Wide Meta-Analysis of Borrelia burgdorferi Sensu Lato Prevalence in Questing Ixodes ricinus Ticks. Appl Environ Microbiol. 2017; 83.

[7] van den Wijngaard CC, Hofhuis A, Simões M, Rood E, van Pelt W, Zeller H, et al. Surveillance perspective on Lyme borreliosis across the European Union and European Economic Area. Euro Surveill. 2017; 22.

[8] Bulletin épidémiologique Hebdomadaire. Borréliose de Lyme et autres maladies transmises par les tiques. 2018; N°19-20.

[9] HAS. fiches de synthèses Fiche Prévention des maladies vectorielles à tiques (MVT), Fiche Borréliose de Lyme, Fiche Autres maladies vectorielles à tiques, Fiche Symptomatologie/Syndrome persistant(e) polymorphe après une possible piqûre de tique (SPPT), Borréliose de Lyme chez l’adulte  : examens complémentaires et traitements - Fiche de synthèse, Performances des tests diagnostiques actuellement recommandés - Fiche de synthèse, Borréliose de Lyme et autres maladies vectorielles à tiques (MVT) – Recommandations, Borréliose de Lyme et autres maladies vectorielles à tiques (MVT) – Argumentaire [cited; Available from: https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2857558/fr/borreliose-de-lyme-et-autres-maladies-vectorielles-a-tiques

[10] Stanek G, Fingerle V, Hunfeld K, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 69-79.

[11] Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis-from tick bite to diagnosis and treatment. FEMS Microbiol Rev. 2018; 42: 233-58.

[12] Eldin C, Raffetin A, Bouiller K, Hansmann Y, Roblot F, Raoult D, et al. Review of European and American guidelines for the diagnosis of Lyme borreliosis. Med Mal Infect. 2019; 49: 121-32.

[13] Cook MJ, Puri BK. Commercial test kits for detection of Lyme borreliosis: a meta-analysis of test accuracy. Int J Gen Med. 2016; 9: 427-40.

[14] Eldin C, Parola P, Raoult D. Limitations of diagnostic tests for bacterial infections. Med Mal Infect. 2019; 49: 98-101.

[15] Leeflang MM, Ang CW, Berkhout J, Bijlmer HA, Van Bortel W, Brandenburg AH, et al. The diagnostic accuracy of serological tests for Lyme borreliosis in Europe: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2016; 16: 140.

[16] Tick-Borne Disease Working Group. Report to Congress. 2018; 2018.

[17] SPILF. Editorial, Position de la Société de pathologie infectieuse de langue Française à propos de la maladie de Lyme. Med Mal Infect. 2016; 46: 343:5.

[18] Schwartz AM, Hinckley AF, Mead PS, Hook SA, Kugeler KJ. Surveillance for Lyme Disease — United States, 2008–2015. MMWR Surveill Summ. 2017; 66: 1-12.

[19] Rebman A, Bechtold K, Yang T, al. e. The clinical, symptom, and quality-of-life characterization of a well-defined group of patients with posttreatment Lyme disease syndrome. Frontiers in Medicine. 2017; 4: 1-6.

[20] [cited; Available from: https://france3-regions.francetvinfo.fr/bourgogne-franche-comte/maladie-lyme-patiente-cote-porte-plainte-contre-chu-dijon-1615299.html

[21] Haddad E, Chabane K, Jaureguiberry S, Monsel G, Pourcher V, Caumes E. Holistic approach in patients with presumed Lyme borreliosis leads to less than 10% of confirmation and more than 80% of antibiotics failure. . Clin Infect Dis. 2018.

[22] HCSP. Borréliose de Lyme, état des connaissances, rapport 28 mars 2014 ; avis du 28 mars 2014 et avis du 19 février 2016. 2016.

[23] Raileanu C, Moutailler S, Pavel I, Porea D, Mihalca AD, Savuta G, et al. Borrelia Diversity and Co-infection with Other Tick Borne Pathogens in Ticks. Front Cell Infect Microbiol. 2017; 7.

[24] Ranque-Garnier S, Eldin C, Sault C, Raoult D, Donnet A. Management of patients presenting with generalized musculoskeletal pain and a suspicion of Lyme disease. Med Mal Infect. 2019; 49: 157-66.

Synthèse publiée le : 01/04/2017

MALADIES INFECTIEUSES EN LIEN AVEC L’ENVIRONNEMENT

François Bricaire*
France Wallet**

* Service des Maladies infectieuses et tropicales
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière

** Service des Études médicales

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