Pathologies

Maladies neurologiques

Synthèse publiée le : 01/04/2017

MALADIES NEUROLOGIQUES EN LIEN AVEC L’ENVIRONNEMENT

Maladies neuro-développementales et perte de QI associées aux perturbations endocriniennes

 

En 2015, une approche conservatrice a estimé à 157 milliards d’euros en Europe, le coût sociétal annuel de la perte de QI et l’augmenta­tion des maladies neuro-développementales, dues à trois pertur­bateurs endocriniens [1]. Les trois types de molécules en question étaient un pesticide organochloré (le chlorpyrifos), une catégorie des retardateurs de flamme (les polybromodiphényl-éthers ou PBDE) et un plastifiant du groupe des phtalates. La plus grande part était due au pesticide chlorpyrifos. Les pesticides forment une caté­gorie de molécules dont plusieurs ont la capacité d’interférer avec la synthèse des hormones thyroïdiennes ou leurs actions. Le rôle important de la glande thyroïdienne dans le développement du cerveau post-natal a été décrit à la fin du IXIe siècle. Une déficience totale en hormones thyroïdiennes entraîne le crétinisme, syndrome relié à de sévères retards mentaux. Ce n’est qu’en 2016 qu’il a été montré qu’une hypothyroïdie comme une hyperthyroïdie chez la mère, lors des premiers mois de grossesse, étaient associées avec une perte significative de QI et une structure modifiée du cerveau de l’enfant [2]. Étant données les nombreuses molécules dans l’environnement connues ou soupçonnées d’interférer avec l’axe thyroïdien et le rôle crucial des hormones thyroïdiennes pour le bon développement du cerveau, une hypothèse est qu’une part de l’augmentation des maladies neurologiques relevée actuellement a pour origine une exposition à des perturbateurs thyroïdiens. De telles maladies incluent l’autisme, les troubles de l’attention et l’hy­peractivité (TAHA), la schizophrénie [3] ou la maladie d’Alzheimer.

 

Nous assistons aujourd’hui à une augmentation importante de nombreuses maladies qui affectent le système nerveux. Aux États-Unis, un garçon sur 42 est diagnostiqué avec une maladie du spectre autiste [4]. Certaines de ces maladies sont clairement en relation avec des dysfonctionnements endocriniens et notamment l’axe thyroïdien [5]. Un dysfonctionne­ment du système thyroïdien a souvent été mis en cause dans l’augmentation du risque de développer une déficience intellectuelle, des troubles de l’attention ou l’hyperactivité (TAHA), des syndromes liés à l’autisme, mais aussi la schizo­phrénie ou la maladie d’Alzheimer.

 

Hormones thyroïdiennes et développement du système nerveux

L’implication d’un déficit en iode dans un retard du développement mental a été décrite à la fin du xixe siècle. En effet, une déficience totale en hormones thyroïdiennes (HT) induit le crétinisme, syndrome dû à un manque en iode. Le crétinisme est caractérisé par un retard mental sévère et un QI (quotient intellectuel) inférieur à 35. La supplémentation du sel en iode et la mesure des HT à la naissance ont pu éradiquer le crétinisme dans nos sociétés. Cependant, il a été démontré récemment que de faibles variations en hormones thyroïdiennes chez la mère (en dessous ou au-dessus des seuils acceptés), et spécifi­quement pendant les premières 18 semaines de grossesse, avaient des conséquences sur les facultés cognitives et le QI de l’enfant [2]. Par ailleurs, Roman et coll. [6], avaient déjà montré un risque accru pour les enfants d’être atteints de troubles liés à l’autisme si la mère était en hypothyroïdie lors de ce premier trimestre.

 

Perturbateurs thyroïdiens (PT)

Comme dans tous les systèmes endocriniens, la synthèse, la sécrétion et le métabolisme des HT sont complexes : il y a accu­mulation de l’iode dans la glande thyroïdienne, synthèse des hormones T4 (ou thyroxine) et T3, transport sanguin avec des protéines distributrices (transthyretine [TTR], thyroxine binding globuline [TBG], ou albumine), entrée dans la cellule par des transporteurs membranaires spécifiques, activation et inactivation par des enzymes (désiodases), interaction avec les récepteurs dans le noyau des cellules et élimination du surplus par conjugaison. La synthèse des HT est régulée par l’hypothalamus et l’hypophyse via la production de deux neuropeptides1, respectivement la TRH et la TSH. L’homéostasie2, lors de l’ensemble des étapes sus-décrites, peut être modifiée par des molécules chimiques qui sont des leurres pour diffé­rentes protéines, pouvant mimer ou bloquer l’action des HT. Une préoccupation majeure est donc que des xénobiotiques3puissent interférer avec la disponibilité en HT lors des fenêtres de vulnérabilité4. Une fenêtre particulièrement critique est le premier trimestre de grossesse dont l’importance pour le développement optimal du cerveau vient d’être soulignée [2].

L’Organisation de coopération et de développement économiques, en 2014, a insisté sur l’importance capitale d’amé­liorer les tests permettant la détection de perturbateurs endocriniens (PE) agissant sur l’axe thyroïdien. Étant donnés les besoins déterminants en HT pour un développement cérébral optimal, une question fondamentale est de savoir si ces molécules chimiques sont présentes dans le compartiment embryofoetal. Une étude américaine a dosé la présence d’une cinquantaine de xénobiotiques communs, montrant que les femmes enceintes portent entre 20 et 50 molécules chimiques détectables [7]. Cette imprégnation a récemment été confirmée en France (Santé publique, France, 2016). La très grande majorité de ces molécules traverse la barrière placentaire et nos propres études [8] montrent que deux tiers d’entre eux interfèrent avec l’action des HT.

L’iode, un atome halogène, est nécessaire pour la synthèse des HT. En 2016, deux publications ont corrélé une déficience en iode et la sévérité des symptômes de l’autisme [9] ainsi qu’une association avec les troubles d’attention [10]. La prise d’iode par exemple peut être inhibée par les nitrates ou le perchlorate, détectables entre autres, dans les eaux de surface ou du robinet. Plusieurs moyens ont été suggérés pour diminuer l’exposition au perchlorate, notamment dans les embal­lages [11]. La fonction thyroïdienne peut aussi être perturbée par la présence d’autres halogènes tels que le brome utilisé dans les retardateurs de flamme; le fluor, utilisé dans les surfactants; et le chlore trouvé dans plusieurs catégories de produits, notamment les pesticides et biocides, ainsi que plusieurs plastifiants. Entres autres, une corrélation entre les taux périnataux de composés perfluorés (PFC), utilisés pour leurs propriétés anti-adhésives dans les poêles, certaines peintures ou imperméabilisants pour tissus, et un risque accru de problèmes comportementaux à 7 ans a été montrée [12].

Plusieurs catégories de molécules substituées en halogènes peuvent interférer avec la signalisation par les HT [6]. Certains pesticides interdits depuis longtemps, tel le DDT, sont toujours détectables dans des fluides humains et peuvent altérer les fonctions thyroïdiennes et cognitives. Les mêmes inquiétudes existent pour des pesticides moins persistants [13]. En 2013, l’Agence de sécurité sanitaire européenne a rapporté que 101 des 287 pesticides examinés avaient potentiellement une action de perturbation thyroïdienne.

Les phtalates sont des plastifiants qui représentaient, en 2010, 70 % du marché des plastifiants. Ils sont trouvés dans les shampooings et étaient utilisés dans les jouets jusqu’en 2005 en Europe. Des études épidémiologiques ont par ailleurs montré une relation entre les taux de certains métabolites des phtalates, les phénols et les PFC chez la mère, et des retards neurodéveloppementaux chez les enfants [11]. Certains ont été bannis mais souvent remplacés de façon regrettable, par des produits peu testés pour leur toxicité et encore moins pour leurs potentiels de perturbation hormonale.

Enfin, la question cruciale des effets « mixture » ou « mélange » se pose. Cette problématique n’est pas prise en considé­ration par la législation actuelle. Pourtant ces mélanges chimiques dans lesquels se développent les foetus et l’association avec l’augmentation des maladies neurodéveloppementales sont des questions de santé publique! La même question peut se poser chez l’adulte où les HT ont de nombreux rôles dans le fonctionnement du système nerveux et comme régu­lateurs du métabolisme. Un manque ou un excès des HT affectent la cognition, la mémoire et l’humeur. Aujourd’hui, on sait aussi que les HT agissent sur la différenciation des cellules souches neurales adultes. Ainsi, les effets de l’exposition aux perturbateurs endocriniens chez l’adulte et la personne âgée, et le lien éventuel avec des maladies neurodégeneratives sont des domaines d’investigation importants.

Actuellement, la législation européenne sur les perturbateurs endocriniens a été retardée : dans le texte préparé par la commission, le niveau de preuves requis pour retirer les perturbateurs endocriniens du marché était jugé bien trop impor­tant par certains états membres, dont la France. Plus de 500 000 tonnes de molécules chimiques (environ 90 000 molé­cules différentes) sont produites par an ce qui représente une augmentation de près de 300 fois depuis les années 1970 (données des Nations unies). Cependant, une publication majeure en 2016 a souligné le fardeau inacceptable des maladies neuro-développementales lié à l’exposition aux xénobiotiques [14]. Il est donc urgent afin de protéger la santé mentale des futures générations que l’Europe agisse et légifère rapidement.

 

Notes

[1] Il s’agit d’une petite protéine dont la fonction est de réguler le fonctionnement de neurones.

[2] Processus de régulation par lequel l’organisme maintient les différentes constantes du milieu intérieur (ensemble des liquides de l’organisme) entre les limites des valeurs normales.

[3] Molécules chimiques de synthèse étrangères à l’organisme et résistantes à la biodégradation.

[4] Périodes du développement ou l’embryon est particulièrement vulnérable.

 

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Références
  1. Bellanger M, Demeneix B, Grandjean P, et al. Neurobehavioral deficits, diseases, and associated costs of exposure to endocrine-disrupting chemicals in the European union. J Clin Endocr Metabolism 2015 ; 100: 1256-66.
  2. Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offs­pring iq and brain morphology in childhood: A population-based prospective cohort study. Lancet Diabetes & endocri­nology 2016 ; 4 : 35-43.
  3. Gyllenberg D, Sourander A, Surcel HM, et al. Hypothyroxinemia during gestation and offspring schizophrenia in a national birth cohort. Biol Psy 2016 ; 79 : 962-70.
  4. Christensen DL, Baio J, Van Naarden Braun K, et al. Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years--autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2012. Morbi­dity and mortality weekly report Surveillance summaries 2016 ; 65 : 1-23.
  5. Lyall K, Anderson M, Kharrazi M, Windham GC. Neonatal thyroid hormone levels in association with autism spectrum disorder. Autism Res 2016. [Epub ahead of print]
  6. Roman GC, Ghassabian A, Bongers-Schokking JJ, et al. Association of gestational maternal hypothyroxinemia and increased autism risk. Annals of neurology 2013 ; 74 : 733-42.

 



Synthèse publiée le : 01/04/2016

Des conséquences neurologiques de la pollution de l’air

La contamination chimique globale associée à la pollution de l’air, est impliquée dans la genèse de maladies neurologiques fréquentes, constituant un problème de santé publiqueémergent.

L’année 2015 s’est terminée par une excellente nouvelle pour l’humanité : les décideurs politiques ont enfin accepté de considérer que les changements climatiques représentaient « une menace immédiate et potentiellement irréversible pour les sociétés humaines et la planète » (déclaration finale de la COP 21). Hélas, ce n’est pas la seule menace ! Ainsi, ce qui fait notre humanité, notre cerveau, est menacé par les changements que l’homme impose à l’environnement.

Selon les études du consortium « Global Burden of Diseases[a] », les maladies du système nerveux constituent déjà et vont constituer un challenge majeur, tant en termes de mortalité que de morbidité. Or les traitements étiologiques sont rares ; c’est donc principalement la prévention, basée sur la connaissance des facteurs de risque, qui constituera la réponse adéquate. Parmi ceux-ci, la contamination chimique, véhiculée par l’air que nous respirons, est devenue un facteur de risque avéré, émergent mais méconnu.

Décrite en 1817 (durant la Révolution industrielle britannique) par James Parkinson, la maladie de Parkinson (MP) a vu la compréhension de sa pathogénie considérablement progresser récemment. L’hypothèse actuellement retenue est une interaction entre une susceptibilité génétique (voire épigénétique) et une exposition (plus tardive) à des facteurs environnementaux délétères. L’implication du manganèse (manganisme), en milieu professionnel (mineurs par exemple) a été reconnue dès 1837, puis étudiée plus extensivement dans les années 1950. Rappelons que le manganèse est peut-être présent dans certains pesticides et dans les particules de matière provenant du trafic routier. Il aura fallu attendre W. Langston et les années 1980 pour que le rôle des neurotoxiques soit définitivement établi par la mise en évidence du rôle toxique du 1-méthyl-4-phényl-1, 2, 3,6-tétrahydropyridine MPTP[b] ; de jeunes patients californiens avaient présenté brutalement un syndrome parkinsonien dont la recherche causale (étiologique) a conduit à incriminer l’injection d’héroïne frelatée, contenant du MPTP et utilisée comme stupéfiant. En 2012 le rôle causal de l’exposition aux pesticides, fondé sur des arguments épidémiologiques et physiopathologiques, a conduit à la reconnaissance de maladie professionnelle du Parkinson en milieu agricole, en France. Récemment (2014-2015) quelques rares cas d’expositions professionnelles à des solvants ont aussi été reconnus en maladie professionnelle.

Comme c’est souvent le cas, la publication de cas cliniques d’intoxications majeures (accidentelles ou non, professionnelles ou non) constitue l‘alerte conduisant à interroger le risque chimique dans la population générale. C’est le cas de la MP (publications récentes de 2014-2015). L’équipe de Beate Ritz (Los Angeles, Californie) a mis en évidence une augmentation du risque de MP dans les populations domiciliées à proximité de cultures traitées par certains pesticides et donc exposées via la contamination de l’air atmosphérique ! Une autre forme de contamination résulte du trafic routier urbain. Une étude américano-danoise a démontré, pour la première fois, une augmentation du risque relatif de MP, dans l’agglomération de Copenhague liée à une exposition prolongée à la pollution issue du trafic routier [1]. Le suivi rétrospectif, sur plus de 30 ans, en population générale, démontre donc sa nocivité (neurotoxique) chez des adultes jeunes, qui vont présenter des symptômes de manière retardée !

Les enfants sont aussi impactés par la pollution de l’air. C’est en 2002 que Lilian Calderón-Garcidueñas et son équipe [2] ont les premiers, attiré l’attention sur l’impact cérébral de cette pollution chez les enfants dans la ville de Mexico, mégapole connue pour sa pollution atmosphérique dramatique. Depuis de nombreuses preuves s’accumulent : études autopsiques du cerveau de chiens errants (exposés/non exposés), cliniques et épidémiologiques, biologiques et anatomopathologiques (autopsies réalisées après des décès prématurés, accidentels), provenant de plus en plus d’équipes américaines et européennes ; citons les travaux de Michelle Block (Richmond, Virginie), Jordy Sunyer (Barcelone), des équipes de Harvard. La pollution de l’air a des conséquences majeures sur le cerveau des enfants exposés : déficits cognitifs, lésions et dépôts cérébraux typiques de la maladie d’Alzheimer (inhabituels à cet âge), modifications biochimiques reflétant un stress oxydatif et une inflammation diffuse du système nerveux central. Les effets neurologiques de la pollution de l’air chez l’enfant constituent donc un enjeu majeur de santé publique, comme le souligne Jordi Sunyer [3].

L’exposition fœtale est devenue un déterminant majeur des risques de maladies non transmissibles, apparaissant à l’âge adulte. Cette découverte est le résultat des remarquables travaux épidémiologiques de l’école britannique (débutés par David Barker dans les années 1980). Ceux-ci ont conduit au concept de l’origine développementale des maladies non-contagieuses (DOHaD[c]), concept maintenant largement admis par la communauté scientifique [4]. Il intervient pour expliquer de nombreuses pathologies (hypertension artérielle, diabète, obésité, etc.). De plus, il a été conforté par la mise en évidence de vraisemblables mécanismes épigénétiques sous-jacents. L’air pollué (villes, mégapoles) fait parti des expositions délétères. La démonstration de son effet épigénétique dans la survenue de cancer et d’asthme (pour le moment) est récente.

Parmi les maladies neurodéveloppementales, les troubles autistiques par leur fréquence croissante et leurs répercussions occupent une place importante. La question des facteurs de risque environnementaux est soulevée depuis une dizaine d’années suite au constat d’une forte augmentation de l’incidence notamment en Californie. Parmi ceux-ci, c’est encore une fois la pollution de l’air (le trafic routier par exemple) qui a été incriminée dans plusieurs articles américains à l’inverse d’une étude européenne (publiée début 2016) qui ne montre aucune relation. Néanmoins ce même consortium européen a démontré un lien entre la pollution de l’air par les particules de matière (PM2.5[d]), les oxydes de soufre et une réduction du périmètre crânien des enfants.

La démonstration d’un lien de causalité entre un facteur environnemental et un effet pathologique repose nécessairement sur des études épidémiologiques de qualité. Mais ceci reste insuffisant. Ainsi, il nous paraît indispensable d’attirer l’attention sur une nouvelle hypothèse physiopathologique, prometteuse, de l’autisme formulée par Gustavo Roman (Houston, Texas) [5]. Partant du rôle reconnu de longue date des hormones thyroïdiennes dans l’ontogenèse cérébrale [e], cet éminent neurologue a postulé, en 2007, que des perturbations thyroïdiennes (insuffisance, perturbateurs endocriniens, par exemple) pouvaient entraîner, en sus du crétinisme hypothyroïdien facilement diagnostiqué, des troubles autistiques. Les perturbateurs endocriniens, on s’en doutait, concernent aussi la neurologie.

Une autre maladie neurologique, la sclérose en plaques (SEP), apparaît aussi être impactée par la pollution atmosphérique. Des publications épidémiologiques concordantes récentes (2015-2016) ont mis en évidence un lien entre le déclenchement de poussées de SEP et la pollution de l’air (particules de matière, PM10), venant confirmer quelques études plus anciennes. Reste à comprendre les mécanismes ; en effet la SEP est considérée comme une maladie auto-immune[f] d’étiologie inconnue.

Depuis longtemps, l’impact de la pollution de l’air a été identifié dans le domaine cardio-vasculaire. En ce qui concerne la pathologie vasculaire cérébrale, les données sont plus récentes datant d’une quinzaine d’années. Le risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) de type ischémique[g] est corrélé avec les taux d’ozone de l’air ambiant, chez l’homme de plus de 40 ans, comme le démontre l’étude utilisant le registre dijonnais des AVC [6]. Le risque est significatif pour les AVC survenant 24 heures après l’exposition, indépendamment de la pollution par les PM10. Ce constat est corroboré par d’autres études notamment asiatiques. Mais comment expliquer cet effet retardé et bien sûr ce délai ? Le risque paraît majoré chez des patients plus vulnérables car présentant d’autres facteurs de risque (arythmie, tabagisme) et une plaque d’athérome carotidien qui pourrait se détacher. En 2014, une méta-analyse est venue confirmer le rôle délétère des particules de matière apportant des arguments supplémentaires en faveur d’un consensus possible : les PM auraient un effet inflammatoire sous-tendant une augmentation du risque d’AVC.

La contamination chimique globale, véhiculée tant par l’alimentation et l’eau (ce qui est bien connu) que l’air (ce qui est maintenant prouvé) constitue un risque majeur pour le cerveau, à tout âge, touchant notamment les populations les plus vulnérables (fœtus, enfants, femmes enceintes). L’origine de cette contamination est connue : pratiques agricoles, industrielles, production d’énergie d’origine fossile, transports. Or ce risque est ignoré et donc négligé par les décideurs politiques. N’est-il pas surprenant de ne pas voir figurer dans la liste des neurotoxiques [3] établie par l’Agence européenne de l’environnement, la pollution de l’air ambiant ? Tout aussi surprenant est l’absence du mot « pollution de l’air » dans le document final de la COP 21 qui s’est tenue à Paris. Mais reconnaissons tout de même que le mot « santé » apparaît trois fois dans cette déclaration !

 

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Références
  1. Ritz B, Lee PC, Hansen J, et al. Traffic-related air pollution and parkinson’s disease in denmark : a case–control study. Environ Health Perspect 2015.
  2. Lilian Calderón-Garcidueñas L, Torres-Jardón R, Kulesza R, Park SB, D’Angiulli A. Air pollution and detrimental effects on children’s brain. The need for a multidisciplinary approach to the issue complexity and challenges. Front Hum Neurosci 2014 ; 8: 613.
  3. Sunyer J, Esnaola M, Alvarez-Pedrerol M, et al. Association between traffic-related air pollution in schools and cognitive development in primary school children : a prospective cohort study. PLoS Med 2015 ; 12:e1001792
  4. Heindel JJ, Balbus J, Birnbaum L, et al. Developmental origins of health and disease : integrating environmental influences. Endocrinology 2015 Oct ; 156(10): 3416–21.
  5. Berbel P, Navarro D, Román G. An evo-devo approach to thyroid hormones in cerebral and cerebellar cortical development : etiological implications for autism. Front Endocrinol (Lausanne) 2014 Sep 9 ; 5:146.
  6. Henrotin JB, Besancenot JP, Bejot Y, Giroud M. Short-term effects of ozone air pollution on ischaemic stroke occurrence : a case-crossover analysis from a 10-year population-based study in Dijon, France. Occup Environ Med 2007 ; 64: 439-45.

 

Références complémentaires
  • Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators.Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015 ; 386: 743–800.
  • Schmidt CW. Beyond a one-time scandal : Europe's on-going diesel pollution problem. Environ Health Perspect 2016.
  • Wang A, Cockburn M, Ly TT, Bronstein JM, Ritz B. The association between ambient exposure to organophosphates and Parkinson's disease risk. Occup Environ Med 2014; 71(4): 275-81.
  • Calderón-Garcidueñas L, Leray E, Heydarpour P, Torres-Jardón R, Reis J. Air pollution, a rising environmental risk factor for cognition, neuroinflammation and neurodegeneration : the clinical impact on children and beyond. Rev Neurol (Paris) 2015.
  • Von Ehrenstein OS, Aralis H, Cockburn M, Ritz B. In utero exposure to toxic air pollutants and risk of childhood autism. Epidemiology 2014 ; 25(6): 851-8.
  • Shelton JF, Geraghty EM, Tancredi DJ, et al. Neurodevelopmental disorders and prenatal residential proximity to agricultural pesticides : the CHARGE study. Environ Health Perspect 2014 Oct ; 122(10): 1103-9. .
  • Angelici L, Piola M, Cavalleri T, et al. Effects of particulate matter exposure on multiple sclerosis hospital admission in Lombardy region, Italy. Environ Res 2016 Feb ;145:68-73.
  • Vojinović S, Savić D, Lukić S, Savić L, Vojinović J. Disease relapses in multiple sclerosis can be influenced by air pollution and climate seasonal conditions. Vojnosanit Pregl 2015 Jan ; 72(1): 44-9.
  • Wang Y, Eliot MN, Wellenius GA. Short-term changes in ambient particulate matter and risk of stroke : a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc 2014 ; 3:e000983
  • Grandjean P, Landrigan PJ.Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet 2006; 368 (9553): 2167-78.

 

Notes

[a] GBD Global Burden of Diseases, la charge mondiale des maladies selon la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), est une évaluation de l’état de santé mondial et des divers types de maladies touchant la population mondiale.

[b] MPTP est une toxine détruisant certaines cellules nerveuses (neurones) localisées dans le cerveau (substance noire) à l’origine de syndromes parkinsoniens chez l’homme, utilisée pour produire des modèles de MP chez l’animal.

[c] DOHaD est l’acronyme de Developmental Origins of Health and Disease

[d] PM est l’acronyme anglais de Particulate Matter et désigne des fines particules de matière en suspension de composition chimique et de poids variable, présente dans l’air par exemple.

[e] Ontogenese désigne le développement progressif d'un organisme depuis sa conception jusqu'à sa forme mûre, voire jusqu'à sa mort.

[f] Auto-immunité désigne le dysfonctionnement du système immunitaire lorsque celui-ci s’attaque aux propres constituants normaux de l’organisme.

[g] L’ischémie est la diminution de l'apport sanguin artériel à un organe secondaire, par exemple à une plaque d’athérome qui vient boucher une artère.