Milieu de vie

Yves Lévi

Université Paris Sud
Université Paris Saclay, UMR 8079
Écologie systématique évolution
CNRS, AgroParisTech
Faculté de Pharmacie, Chatenay-Malabry, France

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Synthèse publiée le : 28/05/2018

SYNTHESE : Risques environnementaux et sanitaires liés aux résidus de médicaments dans l’environnement

La préoccupation envers les résidus de médicaments dans l’environnement est toujours un sujet d’actualité sur tous les continents et le risque environnemental est significatif pour certaines molécules et certains organismes, lorsque le risque sanitaire est, au regard de la connaissance, estimé faible ou négligeable.

 

La préoccupation mondiale envers les résidus de médicaments (RdM) dans l’environnement est toujours aussi prégnante. Les études récentes confirment, sur tous les continents, une large contamination des milieux (eaux, sols irrigués par des eaux usées) et une démonstration des risques environnementaux. La plupart d’entre elles précisent toutefois que les conclusions dépendent des situations et des niveaux de sensibilité des sujets et que études complémentaires restent nécessaires. Les risques sanitaires sont encore estimés faibles ou négligeables.

En septembre 2016, s’est tenue à Paris la première conférence internationale sur l’évaluation des risques environnementaux et sanitaires liés aux RdM (ICRAPHE – International conference on risk assessment of pharmaceuticals in the environment). Organisé par l’Académie nationale de pharmacie, sous l’égide des ministères en charge de l’environnement et de la santé, elle a permis la synthèse des connaissances sur la capacité internationale des agences et des équipes de recherche à définir et quantifier les risques. Il s’agit notamment d’orienter les investissements à réaliser dans l’optimisation des usines d’assainissement des eaux usées et de production d’eau potable. Sont en jeu également les stratégies à adopter pour la surveillance et la restauration de la qualité des milieux aquatiques et pour l’utilisation des eaux usées traitées en usages agricoles ou urbains.

La démonstration a été faite sur tous les continents que « des » RdM étaient présents dans les eaux usées, des ressources en eaux, des eaux continentales et certaines eaux potables. J’invite le lecteur à se reporter au numéro spécial de la revue Environnement Risques et Santé, publié en 2018, décrivant très largement ce sujet.

 

Pour simplifier à l’extrême, les principales conclusions de la conférence ICRAPHE peuvent être que :

• la présence des RdM dans l’environnement n’est plus contestable ;

• les outils analytiques très performants existent mais les métabolites pertinents ne sont que trop peu étudiés ;

• les concentrations sont très faibles mais les expositions sont chroniques et concomitantes aux très nombreux autres polluants biologiquement actifs ;

• la large variété des effets (antibiotiques, anti-inflammatoires, psychoactifs, hypolipémiants, etc.) rend, par définition, impossible le développement d’un test biologique unique et même relativement illusoire une batterie judicieuse d’essais pour la surveillance de la qualité des milieux et de l’eau potable

• la réglementation européenne d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments à usages humain ou vétérinaire, qui intègre un volet d’étude du risque environnemental, offre des éléments de conclusion mais ils sont encore insuffisants

• des freins empêchent l’accès libre aux données disponibles permettant l’évaluation des risques et celles sur les masses commercialisées de médicaments par zones géographiques (données disponibles mais payantes à des prix que les laboratoires de recherche ne peuvent se permettre, clauses de confidentialité, blocages ou ralentissements des accès aux dossiers d’autorisation de mise sur le marché…) ;

• des risques écotoxiques significatifs ont été mis en évidence pour certaines molécules et certaines espèces. Les tentatives d’estimation de risques sanitaires, en particulier via l’eau de boisson, ont conclu à des risques négligeables au moins dans les pays disposant d’unités de potabilisation fiables.

 

Sous le titre Strategic approach to pharmaceuticals in the environment, la Commission européenne (CE) souhaite améliorer l’évaluation des risques environnementaux avant la mise sur le marché des médicaments. La feuille de route est intitulée « approche stratégique envers les médicaments dans l’environnement » [1]. La CE veut identifier les manques de connaissance, les combler et éviter les risques environnementaux et sanitaires via les contaminations environnementales, sans pour autant mettre de freins à l’innovation et risquer des effets pouvant perturber le développement de nouvelles thérapeutiques et donc la santé publique. Une consultation publique qui s’est achevée très récemment (mars 2018) demandait d’exprimer les niveaux d’inquiétudes au regard de cette thématique et a mis l’accent sur le problème général de l’antibiorésistance et son éventuelle relation avec la contamination de l’environnement par des antibiotiques.

La Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques (EFPIA) a développé l’action Eco-Pharmaco-Stewardship qui propose un programme selon trois « piliers » [2] :

• identifier les risques environnementaux pour les principes actifs de médicaments existants et les nouveaux avec des stratégies intelligentes et ciblées : il s’agirait d’un partenariat entre la CE et les industries du secteur pour identifier les priorités et progresser dans la connaissance ;

• mieux gérer les effluents (eaux usées principalement) des usines de production de médicaments par des échanges d’informations entre les sites industriels dans le monde

• affiner l’évaluation des risques environnementaux du dossier d’AMM pour qu’elle soit toujours optimale et adaptée. En particulier, ajuster les prévisions d’exposition pour refléter au mieux la réalité et reconsidérer les profils d’effets en fonction des résultats des études de laboratoire et de terrain jugées fiables.

 

En novembre 2017, 20 organisations ont signé, sous la houlette du groupe « Health Care Without Harm », une déclaration exprimant de graves préoccupations à propos des risques que font courir les RdM dans l’environnement pour les citoyens, leurs communautés et l’environnement, dans l’Union européenne. Cette déclaration est intervenue pendant la semaine mondiale de préoccupation envers les antibiotiques [3].

Les résultats d’une importante étude sur les résidus de médicaments dans la mer Baltique ont été publiés sous l’égide de l’UNESCO [4]. Les principales recommandations sont de :

• développer les recherches sur le devenir des métabolites ;
• augmenter le nombre de données sur les niveaux de contamination des milieux aquatiques locaux mais aussi des boues de stations d’assainissement et des sols, notamment envers des molécules très utilisées

• mieux connaître les données de consommation et combler le manque de données sur les usages de médicaments vétérinaires.

 

Des méthodes analytiques avec une meilleure résolution sont nécessaires ainsi que des études sur les impacts sur l’écosystème (milieux aquatiques, persistance, bioaccumulation, etc.). L’impact sur la chaîne alimentaire est d’intérêt majeur et nécessite des études interdisciplinaires. L’UNESCO recommande également que des mesures de gestion soient prises à tous les niveaux du cycle de vie des médicaments pour réduire les émissions dans l’environnement. Il importe de développer les traitements supplémentaires pour mieux épurer les eaux usées et il est même suggéré de développer de l’oxydation, de l’adsorption et de la filtration en amont des rejets, c’est-à-dire au niveau des hôpitaux et des usines de production de médicaments.

Le besoin de politiques et de programmes d’éducation des prescripteurs et des « consommateurs » est affirmé pour réduire les rejets et notamment en gérant mieux la récupération des médicaments non utilisés.

Parmi les publications scientifiques traitant des risques, l’année 2017 a vu paraître de nombreux nouveaux résultats d’analyses confirmant la présence endémique de RdM dans les milieux aquatiques sur de nombreux continents mais très peu de données sur des eaux de consommation. Beaucoup de ces résultats sur les milieux proviennent de Chine où les équipes de recherche se préoccupent de plus en plus de cette problématique. Toutefois, seule l’analyse des risques environnementaux progresse.

Des effets écotoxiques significatifs sont mesurés ou estimés pour certaines molécules sur certaines espèces à des concentrations environnementales.

L’absence d’additivité des effets pour des mélanges de caféine, ibuprofen et carbamazépine à des doses environnementales est observée par Aguirre Martinez et al. [5] en se gardant toutefois de généraliser ce type de conclusion. Les psychotropes sont particulièrement étudiés. La mianserine (antidépresseur) perturbe certaines fonctions métaboliques d’embryons de poisson [6]. De très faibles concentrations de risperidone (antipsychotique) (3 à 30 ng/L) augmentent la mortalité et perturbent le comportement de larves de poisson zèbre [7]. Peters et al. [8] observent une augmentation de vulnérabilité par modifications de comportements de crabes face à leurs prédateurs lorsqu’ils sont exposés pendant 60 jours à des concentrations de 3 à 30 ng/L de fluoxetine (antidépresseur). Au Portugal, Silva et al. [9] observent 70 % des moules contaminées par 1 ou jusqu’à 7 molécules de psychotropes. La norfluoxetine était la plus fréquente et le calcul réalisé montre une absence de risque pour les « consommateurs » locaux et européens.

Grabicova et al. [10] montrent que 4 psychoactifs sur les 11 étudiés sont bioaccumulés chez des poissons. L’accumulation d’autres molécules dans les organismes a été observée sur des oiseaux consommant des poissons sans que le risque soit considéré comme significatif pour ces oiseaux [11]. Il en est de même dans des tomates sur plants irrigués avec des eaux usées à Chypre [12].

L’antibiorésistance et son possible rapport avec les rejets d’antibiotiques (AB) sont également des sujets d’actualité. Des concentrations de plus de 10 mg/L en macrolides ont été observées dans une rivière en Croatie en aval des rejets d’une industrie pharmaceutique et les auteurs concluent à un risque pour la faune [13]. Cent tonnes d’AB seraient rejetés par la grande agglomération de Pékin en 2013 et l’analyse de risques fait apparaître la hiérarchisation suivante pour la situation locale : fluoroquinolones > macrolides > tétracyclines > sulfonamides [14].

Les analyses globales de risques réalisées reposent sur la comparaison des concentrations mesurées dans les eaux et les concentrations prédites sans effets mais, selon les sites et les modèles biologiques utilisés, les résultats sont contradictoires. Les évaluations qui sont faites dans le dossier d’AMM se basent en partie sur une formule globale de concentrations prédites dans l’environnement qui est contestée [15]. De possibles impacts sont révélés pour le gemfibrozil, l’ibuprofène et l’ofloxacine aux concentrations mesurées dans les eaux de l’île des Grandes Canaries par des effets sur algues, daphnies et poissons [16]. L’étude de 78 RdM conduit Biel Maeso et al. à conclure à l’absence de risque environnemental significatif dans le golfe de Cadiz [17].

Ortiz de Garcia et al. sur la base de 27 molécules étudiées en Espagne concluent que le risque environnemental est bien supérieur au possible risque sanitaire et confirment une fois encore des représentant de classes de molécules prioritaires (hormones, antidépresseurs, antibiotiques, bétabloquants, hypolipémiants) [18].

Par ailleurs, l’augmentation des périodes de sécheresse et d’étiage des cours d’eaux inquiète en raison des concentrations supérieures en polluants, et l’attention est également portée sur le manque de connaissance des métabolites pertinents qui peuvent être plus actifs que la molécule mère [19].

Chaque année, le sujet des risques liés aux résidus de médicaments augmente son importance avec la révélation de nouveaux contaminants et de nouveaux effets sur le biote à faibles doses et il reste encore tant de choses à découvrir sur les métabolites de médicaments, sur les bilans de masse au sein de stations d’épuration des eaux usées, sur les effets des mélanges avec les autres polluants…

 

Liens d’intérêts : aucun

 

Références

[1] CE Strategic approach to pharmaceuticals in the environment, Ares 2017; 2210630 https://ec.europa.eu/info/law/better-regulation/initiatives/ares-2017-2210630.fr

[2] EFPIA, Pharmaceuticals in the Environment, 2018. https://www.efpia.eu/about-medicines/development-of-medicines/regulations-safety-supply/pharmaceuticals-in-the-environment-pie/

[3] HCWH. 20 Organisations sign declaration expressing serious concern about pharmaceuticals in the environment in the EU, 2017. https://noharm-europe.org/articles/press-release/europe/20-organisations-sign-declaration-expressing-serious-concern-about

[4] UNESCO. Pharmaceuticals in the aquatic environment of the Baltic Sea region, 2017. www.helcom.fi/Lists/Publications/BSEP149.pdf

[5] Aguirre Martinez GV, Reinardy HC, Martín-Díaz ML. Henry TB. Response of gene expression in zebrafish exposed to pharmaceutical mixtures: Implications for environmental risk. Ecotox Environm Safety 2017; 142: 471-9.

[6] Yang M, Liu S, Hu L, Zhan J, Lei P, Wu M. Effects of the antidepressant, mianserin, on early development of fish embryos at low environmentally relevant concentrations. Ecotox Environm Safety 2018; 150: 144-51.

[7] Kalichak F, Idalencio R, Santos da Rosa JG, Helena H, et al. Psychotropic in the environment: risperidone residues affect the behavior of fish larvae. Scient Reports 2017; 7: 14121.

[8] Peters JR, Granek EF, de Rivera CE, Rollins M. Prozac in the water: Chronic fluoxetine exposure and predation risk interact to shape behaviors in an estuarine crab. Ecol Evol 2017; 7: 9151-61.

[9] Silva LJG, Pereira AMPT, Rodrigues H, Meisel LM, Lino CM, Pena A. SSRIs antidepressants in marine mussels from Atlantic coastal areas and human risk assessment. Sci Tot Environm 2017; 603-4: 118-25.

[10] Grabicova K, Grabic R, Fedorova G, Fick J, Cerveny D, et al. Bioaccumulation of psychoactive pharmaceuticals in fish in an effluent dominated stream. Water Res 2017; 12: 654-62.

[11] Bean TG, Rattner BA, Lazarus RS, Day DD, Burket SR, et al. Pharmaceuticals in water, fish and osprey nestlings in Delaware river and bay. Environm Pollut 2018; 232: 533-45.

[12] Christou A, Karaolia P, Hapeshi E, Michael C, Fatta-Kassinos D. Long-term wastewater irrigation of vegetables in real agricultural systems: Concentration of pharmaceuticals in soil, uptake and bioaccumulation in tomato fruits and human health risk assessment. Water Res 2017; 109: 24-34.

[13] Bielen A, Simatovic A, Kosic-Vuksic J, Senta I, et al. Negative environmental impacts of antibiotic-contaminated effluents from pharmaceutical industries. Water Res 2017; 126: 79-87.

[14] Chen H, Jing L, Teng Y, Wang J. Multimedia fate modeling and risk assessment of antibiotics in a waterscarce. Megacity J Hazard Mat 2018; 348: 7583.

[15] Burns EE, Thomas-Oates J, Kolpin DW, Furlong ET, Boxall ABA. Are exposure predictions, used for the prioritization of pharmaceuticals in the environment, fit for purpose? Environm Toxicol Chem 2017; 36 : 2823-32.

[16] Afonso-Olivares C, Sosa-Ferrera Z, Santana-Rodríguez JJ. Occurrence and environmental impact of pharmaceutical residues from conventional and natural wastewater treatment plants in Gran Canaria (Spain). Sci Tot Environm 2017 ; 599-600 : 934-43.

[17] Biel-Maeso M, Baena-Nogueras RM, Corada-Fernández C, Lara-Martín PA. Occurrence, distribution and environmental risk of pharmaceutically active compounds (PhACs) in coastal and ocean waters from the Gulf of Cadiz (SW Spain). Sci Tot Environm 2018; 612: 649-59.

[18] Ortiz de García S, García-Encina PA, Irusta-Mata R. The potential ecotoxicological impact of pharmaceutical and personal care products on humans and freshwater, based on USEtox™ characterization factors. A Spanish case study of toxicity impact scores. Sci Tot Environm 2017; 609: 429-45.

[19] Han EJ, Lee DS. Significance of metabolites in the environmental risk assessment of pharmaceuticals consumed by human. Sci Tot Environm 2017; 592: 600-7.

Claude Casellas, Hélène Fenet*

* Professeurs Environnement-Santé Publique
UMR HydroSciences Montpellier
Université de Montpellier

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• Polluants émergents : un défi pour la gestion des ressources en eau

Synthèse publiée le : 01/04/2017

EAU POTABLE ET SANTÉ : RÉGLEMENTATION ET GESTION DES CONTAMINANTS ÉMERGENTS

Bien que l’eau du robinet soit bien contrôlée en Europe, les ques­tions concernant sa qualité par rapport à la réglementation en vigueur restent pertinentes par rapport à des échelles spatiales et temporelles définies. La réglementation tient compte d’environ 80 paramètres et les questions concernant des contaminants dits « émergents » restent posées. Les changements globaux (forte anthropisation et changements climatiques) devraient être anti­cipés pour assurer une vision prospective qui sera nécessaire même dans des régions de l’Europe.

 

Dans cette analyse, nous abordons la qualité de l’eau au regard de la réglementation et les approches européenne et fran­çaise de prise en compte des contaminants émergents.

Les exigences réglementaires sont définies par des valeurs limites ou des références de qualité fixées en application des directives européennes. Celles-ci s’appuient sur les préconisations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) fondées sur la concentration d’une substance dans l’eau qui, dans l’état des connaissances actuelles, ne présente pas de risque significatif pour la santé d’une personne qui consommerait cette eau pendant toute sa vie. Pour les pesticides, le choix de valeurs plus faibles est fondé sur le souhait de ne pas en trouver dans les eaux en s’appuyant sur les limites analytiques qui étaient accessibles dans les années 1970. Ainsi, il peut y avoir des différences importantes avec les législations d’autres pays tels que le Canada ou les États-Unis pour lesquels la fixation des valeurs limites a été faite en référence à la démarche de l’OMS visant à prévenir un niveau de risque donné.

En France, une analyse des situations de non-conformité à la réglementation montre certains territoires vulnérables, il s’agit souvent de très petites unités de distribution qui, à titre d’exemple, sont situées en zones de montagne pour la vulnérabilité microbiologique ou en zone agricole pour les pesticides. Les périodes de dépassement des limites de qualité sont également spécifiques. Un rapport détaillé du HCSP [1] décrit ces situations et les actions à privilégier pour assurer une qualité de l’eau respectant la réglementation sur tous les territoires et tout au long de l’année. Une base de données (SISE-Eaux) gérée par le Ministère chargé de la santé permet une analyse fine de ces situations.

Cette base de données est également utilisée pour enrichir les connaissances sur des contaminants non réglementés qui sont considérés comme des « contaminants émergents ». Le terme « contaminants émergents » s’applique, dans la présente analyse, aux substances chimiques dont la recherche dans les eaux n’est pas réglementée et concerne générale­ment des contaminants ubiquitaires. Des substances considérées comme contaminants émergents comme par exemple les résidus de médicaments non réglementés font l’objet de nombreuses études et rapports. Ils sont considérés comme une préoccupation environnementale et sanitaire et c’est à ce titre qu’ils sont pris en compte dans des actions à mener dans le Plan national santé environnement et dans le Plan national sur les micropolluants. Une étude sur l’épistémologie du terme « contaminants émergents » [2] ayant porté sur 143 000 publications montre qu’il faut en moyenne 14 ans (14,1 ± 3,6) pour qu’un contaminant émerge et environ le même nombre d’années (14,5 ± 4,5 ans) pour être pris en compte ou non, et que la réglementation est un des instruments pour la gestion de cette émergence.

Concernant plus généralement l’occurrence de polluants émergents dans les eaux destinées à la consommation humaine, une note d’appui scientifique et technique [3] a été réalisée par l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimenta­tion, de l’environnement et du travail (Anses) afin d’aider à l’identification de substances chimiques ubiquitaires dans les milieux hydriques et susceptibles de présenter un enjeu sanitaire. Dans cette note, l’Anses identifie plusieurs contaminants émergents pour lesquels des besoins d’approfondissements de connaissances et des poursuites d’étude sont nécessaires comme les résidus de médicaments, des substances N-nitrosées ou perfluorées, les perchlorates mais également des formes chimiques de certains métaux comme le chrome VI.

La réglementation fixe des limites pour des paramètres définis principalement en fonction de l’avancée des connaissances sur leurs effets sanitaires sans tenir compte d’interactions ou de synergies potentielles ; les différents travaux de recherche sur les contaminants émergents approfondissent ces questions par l’étude des métabolites ou produits de transformation présents dans les eaux [4]. En ce qui concerne les pesticides, les règles adoptées au niveau européen définissent comme métabolites pertinents ceux qui représentent plus de 5 % de la molécule mère et qui sont susceptibles d’induire la même activité biologique que la molécule mère ou d’avoir des propriétés toxicologiques pouvant être considérées comme signi­ficatives. Une analyse récente [5] souligne l’adéquation de l’approche européenne pour les métabolites pertinents et propose une approche de seuil de préoccupation toxicologique (Threshold of Toxicological Concern [TTC]) pour ce qui est considéré comme métabolites non-pertinents afin de garantir une prise en compte de l’ensemble des molécules parentes. Cette démarche a également été proposée en France pour les résidus de médicaments dans les eaux [6]. L’approche TTC a été développée pour évaluer de manière qualitative le risque associé à des substances en faible concentration et pour lesquelles il n’existe pas de valeurs toxicologiques de référence. Elle peut être utilisée pour l’évaluation initiale d’une subs­tance afin de déterminer s’il est nécessaire de réaliser une évaluation complète des risques.

Tous ces éléments amènent à considérer que la multi-exposition aux contaminants chimiques dans les eaux doit être prise en compte. La multi-exposition est actuellement abordée à travers le concept de l’exposome, c’est-à-dire l’intégration de l’ensemble des expositions environnementales sur la vie entière. Mais cette approche ne permet pas de répondre spécifi­quement à l’exposition par l’eau du robinet. Pour l’eau du robinet, elle peut être déclinée selon deux critères :

•  exposition à des contaminants soumis à des conditions environnementales changeantes (évolution des températures) et à des processus de traitement (ozonation, chloration) qui peuvent modifier la réactivité chimique, les formes en présence et leur biodisponibilité ;
•  exposition à des mélanges de substances à des concentrations faibles et/ou exposition à une substance mère et ses produits de transformation : l’exposition à des mélanges de substances, même présentes à de faibles concentrations, peut contribuer à l’augmentation de la vulnérabilité des populations humaines. L’exposition simultanée ou séquentielle à des contaminants mérite d’être considérée dans une démarche d’évaluation des risques cumulatifs. Trois questions fondamentales et indissociables doivent être abordées dans le cadre du processus d’évaluation des risques cumulatifs :
  • quels sont les mélanges les plus importants à considérer par rapport à la cible à protéger ?
  • quelle est la nature (durée, fréquence, date) et l’ampleur (concentration ou dose d’exposition) de l’exposition cumulative ?
  • quels sont les mécanismes (par exemple, toxicocinétiques ou toxicodynamiques) et/ou les effets du mélange sur les populations exposées ? (par exemple, modèles additifs, synergiques ou antagonistes).

 

Il existe un réel besoin de connaissances concernant l’identification des points critiques à considérer pour évaluer la vulné­rabilité des populations. Ces questions méritent d’être considérées dans une perspective d’une démarche intégrée pour l’évaluation des risques sanitaires.

En conclusion, la prise de conscience par les scientifiques, les politiques, les gestionnaires et la population de l’importance de la préservation de nos ressources devrait guider vers des moyens d’actions pour une réduction à la source. Ces moyens d’actions passent par des instruments réglementaires, des politiques de plan de gestion territoriaux et par l’éducation pour la santé.

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Références

1. Propositions pour la gestion locale des situations de non-conformité de la qualité de l’eau du robinet en France. HCSP 2015.
2. Rolf U. H. Epistemology of contaminants of emerging concern and literature meta-analysis. Journal of hazardous mate­rials 2015 ; 282 : 2-9.
3. Note d’appui scientifique et technique de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environne­ment et du travail dans le cadre de la mise en oeuvre de l’objectif de la feuille de route pour la transition écologique portant sur des polluants émergents dans l’eau 2013.
4. Li Z, Fenet H, Gomez E, Chiron S. Transformation of the antiepileptic drug oxcarbazepine upon different water disin­fection processes. Water Research 2011 ; 45 (4) : 1587-96.
5. Laabs V, Leake C, Botham P, Melching-Kollmuß S. Regulation of non-relevant metabolites of plant protection products in drinking and groundwater in the EU: Current status and way forward. Regulatory toxicology and pharmacology 2015 ; 73 : 276-86.
6. Bouissou-Schurtz C, Houeto P, Guerbet M, et al. Ecological risk assessment of the presence of pharmaceutical residues in a French national survey. Regulatory Toxicology and Pharmacology 2014 ; 69: 3, 296-303.

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